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从2021年ASCO新挺进看MIBC的保膀胱策略

admin 于 2021-06-13 18:13 发布在 华体会体育品牌  |  点击数:

作者:李思明 盛锡楠 杜鹏 北京大学肿瘤医院

序论

约25%的初诊膀胱癌患者为肌层浸润性膀胱癌(MIBC),预后清晰不敷非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)1。根治性膀胱切除术(RC)说相符盆腔淋阿谀清扫术是局限性MIBC的标准治疗选择。然而,大约有50%的患者会展现术后复发2。术前新辅助化疗(NAC)能够最大限度的肿瘤降期,控制微迁移,降矮复发率,并最后拉长生存。所以,针对MIBC行使新辅助化疗(NAC)说相符RC以及盆腔淋阿谀清扫术已经被众个国际指南选举。

然而RC行为MIBC的一栽主要治疗手腕,对于患者术后性功能、生育和肠道功能等均能够产生影响,导致术后生活质量(QoL)的隐微降低3。此外,膀胱癌是一个晚年性疾病,由于相符并症的因为,术后并发症的风险增补,甚至无数晚年患者能够并不正当RC4。所以,在高选择的MIBC人群中,逐渐开展了保膀胱策略(Bladder-Sparing Strategies,BSS),来追求最佳的肿瘤控制和生活质量获好。在2021年的ASCO年会中关于尿路上皮癌有六项大会口头通知,其中有三项都是关于保膀胱治疗的,可见MIBC患者保膀胱治疗是临床的迫切必要。

一、说相符保膀胱策略

保膀胱策略已足了一片面MIBC患者的临床需求,扩大了患者的治疗选择周围,有看在维持最佳肿瘤控制的同时达到保留最佳生活质量,避免物化亡风险的主意。保膀胱策略包括单一疗法,比如化疗或放疗、最大限度的进走经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)或膀胱片面切除术(PC);以及说相符疗法,比如放化疗二联疗法或TURBT说相符同步放化疗的三联疗法(TMT),甚至是四联疗法。其中,TMT是临床最常用也是被认为最具前景的保膀胱策略。

现在并异国随机对照临床钻研来比较单纯RC和TMT,但众个系列钻研以及近来的META分析都表现TMT在高选择性患者中获得了有好的临床终局,使患者的5年生存率达到40.2%-58%,与RC术后患者的5年生存率(49%-57%)相等5, 6。

二、新辅助治疗在MIBC保膀胱策略中的行使

随着NAC在MIBC中的行使逐渐深入,NAC与TMT说相符的治疗方式也在尝试,但除了一些回顾性钻研以外,早期开展的在片面放疗或同步放化疗之前先行使CMV、MVAC及GC等方案行为NAC进走保膀胱治疗的几个前瞻性3期钻研表现,在局控率或者OS上异国发现新辅助化疗在TMT基础上给保膀胱带来的进一步上风6-8。

由于免疫检查点按捺剂(ICI)在晚期尿路上皮癌(UC)二线治疗和铂类不耐受UC患者中的成功行使,免疫治疗也自然被引入到了保膀胱策略当中。但这栽说相符治疗也存在各自的理论基础,例如DNA毁伤修复(DDR)基因突变患者能够对铂类化疗为基础的NAC敏感,而这栽突变又有能够导致肿瘤抗原增补,为免疫治疗说相符挑供能够。去年的ASCO大会报道的DUART钻研行使度伐利尤单抗免疫治疗说相符根治性放疗,后续度伐利尤单抗辅助治疗1年,在21例患者中获得临床十足缓解(cCR)率为71.4%,且毒性可耐受,初步终局令人振奋。

三、2021 ASCO MIBC保膀胱治疗新挺进

今年ASCO年会的三项保膀胱治疗钻研都说相符了ICI治疗。免疫治疗说相符TMT保膀胱能够会是今后保膀胱治疗的主流趋势。

1. 

HCRN GU 16-257钻研

HCRN GU 16-257钻研是一项行使GC+纳武利尤单抗+选择性保膀胱用于MIBC患者的2期钻研。钻研纳入铂类耐受的cT2-4aN0M0膀胱癌患者,在TURBT之后批准4周期GC+纳武利尤单抗方案治疗,获得cCR(脱落细胞学阴性、影像检查阴性,膀胱活检T0/Ta)的患者不再批准RC,而是不息批准纳武利尤单抗Q2w×8次,之后进入随访期;而未获得cCR的患者则批准RC。钻研同时进走了DDR基因(ERCC2、FANCC、ATM、RB1)和TMB检测。主要钻研尽头为cCR率和cCR展望2年无迁移生存的能力,次要尽头为基因变异对于cCR的影响。

钻研共入组患者76例,中位年龄69岁,男性占79%,治疗前cT2者占57%,cT3占32%,cT4占12%。64例患者完善4周期化疗并进走了restaging:其中31例患者达到cCR,cCR率为48%(95%CI:36%-61%)。对cCR患者中位随访了13.7个月,31例cCR患者中有8例展现片面复发,6例进走了RC。未达到cCR的33例患者中有28例进走了RC。

该钻研在ASCO概要文稿中曾挑及1年的BIDFS和MFS等数据,但在大会口头通知时并未吐露,能够是相关生存数据还不走熟。但从下面的Swimming-plot图来看,在现有的随访期限内,无数患者照样获得较长的无复发生存。另外,治疗后不良事件(AE)谱与其它的PD-1单抗说相符GC化疗的终局相通。

此外,钻研发现TMB≥10Muts/Mb以及ERCC2突变与cCR或pCR率相关,但相关标志物与生存的相关还有待于进一步随访。

2. 

NCT02621151钻研

今年ASCO大会另一项众中央2期钻研(NCT02621151)评估了帕博利珠单抗说相符吉西他滨化疗以及同步大分割放疗行为保膀胱策略用于MIBC的效率。该钻研实际上是在TMT的基础上又说相符了免疫治疗。钻研纳入了cT2-4aN0M0的铂类不耐受或拒绝铂类化疗的MIBC患者,批准帕博利珠单抗200mg治疗1次,2-3周后进走最大限度的TURBT,然后进走全膀胱放疗(52Gy/20次,优选IMRT)同步吉西他滨27mg/m2 每周两次化疗,同时说相符帕博利珠单抗 Q3w治疗3次。放疗后12周进走CT/MRI、TUR和脱落细胞学检查以评估疗效。

主要钻研尽头为2年膀胱无病生存率(Bladder Intact Disease-Free Survival:BIDFS,定义为始次展现肌层浸润性复发、区域淋阿谀复发、遥远迁移、必要RC或物化亡)。次要钻研尽头为12周的客不悦目缓解率(ORR)、无迁移生存(MFS)、总生存期(OS)和坦然性。坦然不悦目察组(SC)入组患者6例,中位年龄67岁;疗效不悦目察组(EC)入组患者48例,中位年龄74岁。一切患者治疗前临床分期为:70%的cT2,26%的cT3,4%的cT4。坦然不悦目察组初起3例患者不悦目察到了1例剂量局限性毒性(DLT),扩充的3例患者未再不悦目察到DLT的发生。一切患者中位随访15.5个月。

总体上,治疗后12周的CR率为80%。疗效不悦目察组的1年展望BIDFS为88%,一切患者的1年展望BIDFS为88%,一切患者的1年展望MFS为85%。疗效不悦目察组中有37.5%(18/48)的患者展现≥3级的治疗后AE(TEAE)。另有10.4%(5/48)的患者展现≥3级免疫治疗相关性AE(irAE)。有9例患者行使了全身激素治疗来处理irAE。但总体副逆答可控。

3. 

IMMUNOPRESERVE-SOGUG钻研

IMMUNOPRESERVE-SOGUG钻研是一项行使PD-1/CTLA-4双免疫治疗(度伐利尤单抗+ Tremelimumab)说相符同步放疗行为保膀胱策略治疗局限性MIBC患者的2期钻研。同样纳入的是临床分期为cT2-4aN0M0的有保膀胱意愿或不正当RC的MIBC患者。钻研先给予患者TURBT治疗,然后走度伐利尤单抗(1500mg)+ Tremelimumab(75mg)Q4w治疗3次,2周后开起平常分割放疗(盆腔:46Gy;膀胱:64-66Gy),通过再次TUR评估后无残留者给予保膀胱;仍有肿瘤残留或复发的患者批准拯救性膀胱切除术。主要钻研尽头为CR率,次要钻研尽头为无病生存期(DFS)、OS和BIDFS。

钻研共入组了32例患者,中位年龄71岁,男性占78%,临床分期为:87%的cT2,9%的cT3,3%的cT4。一切患者起码批准了2个周期的双免治疗。治疗后TUR活检挑示的CR率为81%(26例),2例患者有残留病灶,余下的4例因各栽因为无法评估。中位随访12.7(5.3-24.5)个月后,2例患者批准了拯救性膀胱切除术。展望的12个月BIDFS率、DFS率和OS率别离为73%、76%和87%。有97%的患者通过了放疗或免疫治疗相关AE,其中3-4级AEs发生率为31%。该钻研的CR率较高,大无数患者达到了保膀胱的主意,但双免疫治疗与其它治疗说相符的副逆答仍是值得关注的题目。

四、MIBC保膀胱策略存在的题目

1

说相符治疗策略如何优选

从既去钻研和今年ASCO新挺进中能够看得出:现在对于MIBC患者的保膀胱策略主要照样强调众栽治疗手腕的说相符。由于尿路上皮癌集体还所以化疗为基础的治疗,所以无数的保膀胱钻研也都选择了化疗为基础,说相符放疗或者TURBT,或者三者说相符(TMT),现在有了免疫治疗,这栽说相符模式能够将会向“四联模式”转折。

然而,现有的免疫治疗用于保膀胱的各项钻研在说相符治疗的选择上各不相通。从今年ASCO这3项口头通知能够看到,HCRN GU 16-257钻研进走术前新辅助化疗+免疫治疗及TURBT,未说相符根治性放疗,终局cCR仅为48%;NCT02621151钻研行使免疫治疗+同步放化疗+TURBT治疗,cCR达到80%;第三项IMMUNOPRESERVE-SOGUG钻研获得了81%的cCR,该钻研说相符了放疗和TURBT,但屏舍了化疗,推想能够是由于选择了双免疫治疗,不安添用化疗能够增补副逆答风险;但即使云云照样展现了高达31%的3-4级TRAEs。所以推想“免疫治疗+TMT”四联模式能够是更优的保膀胱选择。

自然,除了cCR率,保膀胱后的BIDFS、DFS以及OS等照样是很主要的评估数据。今年的这三项保膀胱钻研开展的时间很短,还有待于随访时间的拉长来评估“免疫治疗+TMT”这栽说相符模式对于保膀胱策略的最后价值,而众栽治疗说相符后的副逆答也必要更添关注。

2

处理细节必要优化同一

除说相符策略的优选外,策略的详细实走细节也必要优化。例如,同步放化疗能否形成同一规范?现在最佳的同步放化疗方案并异国竖立,有钻研行使5-FU/MMC说相符EBRT,认为优于单用EBRT;而一些I/II期钻研则证实了大分割放疗说相符吉西他滨同步放化疗的疗效和坦然性。另外,在保膀胱治疗后再分期时,各项钻研选择的评估手腕也匮乏同一性。相通的题目还包括HCRN GU 16-257钻研除了采用病理CR评估,还采用了临床CR评估,那么临床CR是否具有与病理CR一致的评估效力?尚未可知。而且如何确定临床CR等?评判的标准也必要同一。

3

保膀胱的高选择人群如何确定

实际上,华体会体育品牌数据表现大约有26%-38%的MIBC患者会从新辅助化疗中获得病理十足缓解(pCR)5,6,9,而新辅助免疫治疗(PURE-01、ABACUS等钻研)所致的pCR率则达到了31%-46-12。今年ASCO大会上的一项阿替利珠单抗+GC化疗行为新辅助治疗MIBC的众中央单臂2期临床钻研获得的pCR率就达到了38%。这片面pCR患者其实是保膀胱策略的最佳受好者,但现在的逆境是:固然国内外已经对展望标志物开展了不少钻研,但现在还异国确定的有效生物标志物去展望和发现这些获好人群。例如,PD-L1、TMB以及DDR等的展望意义在PURE-01和ABACUS这两个新辅助免疫治疗钻研中外现出十足分歧的终局,其展望价值未能得到重复验证。而倘若不及高效的选择保膀胱人群,那么在新辅助治疗或TMT中,响答的治疗不敏感或不耐受人群就有能够错失根治性膀胱切除的最佳机会。

五、展看

近来钻研发现,NAC后获得pCR的MIBC患者具有更高的基因突变数目,且其ATM、RB1、FANCC、ERCC2基因的变异与治疗答答和OS改善相关13。所以,近来开展的RETAIN、RETAIN-2钻研均尝试行使二代测序(NGS)终局对MIBC患者进走区分。对于ATM、RB1、FANCC、ERCC2突变的患者,倘若在TURBT+化疗和/或免疫治疗后达到cCR,则后续进走保膀胱和动态监测;未达到cCR的患者则按照再分期的情况选择根治性放化疗或RC。相关钻研终局专门值得憧憬。此外,PURE-01和ABACUS钻研还发现,代外肿瘤内综相符免疫状态的众基因免疫信号与pCR隐微相关10,11。置信随着这些分子机制钻研的深入和相关临床钻研的开展,展望标志物如能得到进一步验证和竖立,将有助于竖立标志物驱动的免疫治疗和化放疗说相符的新式保膀胱策略,请示和改善现代临床实践。

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